Mosaikmutationen enthüllen neue Einblicke in die bipolare Störung

Zusammenfassung:Forscher haben neue Erkenntnisse über die genetischen Mechanismen hinter der bipolaren Störung (BD) gewonnen.

Das Team konzentrierte sich auf Mosaikvarianten – neue Mutationen, die während der Entwicklungsstadien auftreten. Sie entdeckten, dass Teilnehmer mit BD Mosaikvarianten besaßen, die mit Genen angereichert waren, die mit Entwicklungsstörungen und Autismus-Spektrum-Störungen in Zusammenhang standen.

Darüber hinaus wurden bei BD-Teilnehmern signifikante heteroplasmatische Mutationen in mitochondrialen tRNA-Genen gefunden.

Wichtige Fakten:

Quelle:Juntendo-Universität

Die bipolare Störung (BD) ist eine schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, von der etwa 1 % der Menschen betroffen ist. Zu den Symptomen einer BD gehört das plötzliche Einsetzen einer depressiven Verstimmung mit Interessenverlust, die sich mit einem manischen Zustand der Hyperaktivität abwechselt.

Das Leid der Patienten und die gesellschaftlichen Kosten dieser Erkrankung erfordern eine kontinuierliche therapeutische Betreuung. Aktuelle Medikamente sind zwar für Patienten mit BD lebenswichtig, stellen jedoch aufgrund ihrer potenziellen Nebenwirkungen und Behandlungsresistenz keine perfekten Lösungen dar. Dies erfordert die Entwicklung besserer Therapeutika für BD, einschließlich Präzisionsmedizin.

Ein großes Hindernis für diesen Prozess liegt jedoch in unserem begrenzten Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen von BD, dh seiner Pathogenese und der genetischen Architektur von Menschen mit BD.

Mehrere Studien haben BD mit erblichen Mutationen in Verbindung gebracht, aber neuere Genomstudien konzentrieren sich nun auf somatische Mosaikvarianten – neue Mutationen, die während der Entwicklungsstadien auftreten – als einen weiteren möglichen Mechanismus für psychiatrische Störungen wie BD.

In einer neuen Studie, die am 30. Mai 2023 in Molecular Psychiatry veröffentlicht wurde, untersuchte ein Forscherteam unter der Leitung von außerordentlichem Professor Masaki Nishioka von der Juntendo-Universität, Japan, den Zusammenhang zwischen Mosaikvarianten und dem Risiko einer BD. Zum Forschungsteam gehörten Dr. Tadafumi Kato, ebenfalls von der Juntendo University, und Dr. Atsushi Takata vom RIKEN Center for Brain Science.

„Die meisten Analysen, die die genetischen Mechanismen von BD untersuchen, beinhalten die Extraktion von Informationen aus Mutationen, die von allen Zellen der Patienten gemeinsam genutzt werden. Mosaik-de-novo-Mutationen oder somatische Mutationen, die während der Entwicklung entstehen, werden jedoch nicht von allen Zellen gemeinsam genutzt.“

„Wir wissen sehr wenig darüber, wie diese Mutationen Krankheiten wie BD beeinflussen. Daher haben wir für unsere Studie die Hypothese aufgestellt, dass schädliche Mosaik-de-novo-Varianten (mDNVs) in den Genen, die mit Entwicklungsstörungen assoziiert sind, eine Rolle bei der Pathologie von BD spielen könnten“, erklärt Dr. Nishioka.

Das Team rekrutierte 235 Teilnehmer mit BD und 39 Kontrollteilnehmer ohne psychiatrische Störungen. Sie sammelten Blut- oder Speichelproben von den Teilnehmern und analysierten die aus diesen Proben extrahierte DNA mithilfe von Deep Exome Sequencing (DES), um Mosaikvarianten zu erkennen, die während der frühen Entwicklung entstanden sind.

Teilnehmer mit BD hatten Mosaikvarianten, die mit Genen angereichert waren, die für die Entstehung von Entwicklungsstörungen (DD) und Autismus-Spektrum-Störung (ASD) verantwortlich sind. Darüber hinaus waren die von den DD/ASD-Genen kodierten Proteine ​​mit den Proteinen der Mosaikvarianten eng verknüpft und hatten mehr Protein-Protein-Wechselwirkungen als erwartet.

Überraschenderweise fand das Team auch signifikante heteroplasmatische Mutationen (eine weitere Klasse von Mosaikvarianten) in mitochondrialen tRNA-Genen von Teilnehmern mit BD. Als Referenz: Einige tRNA-Mutationen sind bekanntermaßen pathogen für andere Krankheiten.

Tatsächlich hatten zwei Teilnehmer mit mitochondrialen tRNA-Mutationen wiederkehrende m.3243 A > G-Varianten, die als Hauptursachen für mitochondriale Erkrankungen, MELAS, bekannt sind, eine schwere neurologische Entwicklungsstörung.

Dieser Befund ergänzt andere Studien, die festgestellt haben, dass Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen häufig Symptome einer bipolaren Störung oder Schizophrenie aufweisen.

Darüber hinaus fehlten beide Sätze schädlicher Mosaikvarianten – mDNVs und mitochondriale tRNA-Varianten – bei den Kontrollteilnehmern entweder oder wurden nur selten beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die molekularen Mechanismen, die DD/ASD zugrunde liegen, durch Mosaikmutationen auch in beeinträchtigter Weise zu BD beitragen könnten.

Darüber hinaus legen sie nahe, dass mitochondriale tRNA-Varianten mit BD assoziiert sein könnten, obwohl der Patient keine offensichtlichen Symptome mitochondrialer Erkrankungen zeigte.

Mit dieser Studie zeigen die Forscher, dass Mosaikmutationen, insbesondere solche in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Genen, an der Pathophysiologie von BD beteiligt sein können. Dr. Nishioka ist ermutigt darüber, welche Bedeutung die Ergebnisse ihrer Studie für Wissenschaftler haben, die sich mit der Erforschung molekularer Pathologien bei neuropsychiatrischen Erkrankungen befassen.

Er kommt zu dem Schluss: „Unsere Forschung wirft ein neues Licht auf die genetische Architektur von BD und liefert weitere Einblicke in den pathologischen Beitrag von Mosaikvarianten bei menschlichen Krankheiten.“

„Dies könnte möglicherweise den Weg ebnen und neue Forschungen zur Entwicklung wirksamerer, präziserer Medikamente zur Behandlung von BD und anderen psychiatrischen Störungen vorantreiben.“

Autor:Yoshitaka NakashimaQuelle:Juntendo-UniversitätKontakt:Yoshitaka Nakashima – Juntendo-UniversitätBild:Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang. „Deep Exom Sequencing identifiziert die Anreicherung schädlicher Mosaikvarianten in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Regionen bei bipolaren Störungen“ von Masaki Nishioka et al. Molekulare Psychiatrie

Abstrakt

Die Tiefensequenzierung des Exoms identifiziert die Anreicherung schädlicher Mosaikvarianten in Genen für neurologische Entwicklungsstörungen und mitochondrialen tRNA-Regionen bei bipolaren Störungen

Die bipolare Störung (BD) ist ein weltweites medizinisches Problem, von dem etwa 1 % der Bevölkerung manische und depressive Episoden erleidet. Trotz verschiedener genetischer Studien sind die genetische Architektur und Pathogenese von BD noch nicht vollständig geklärt. Neben Keimbahnvarianten werden postzygotische Mosaikvarianten als neue mögliche Mechanismen vorgeschlagen, die zur BD beitragen.

Hier führten wir umfangreiche Deep-Exome-Sequencing- (DES, ~300×) und Validierungsexperimente durch, um die Rolle von Mosaikvarianten bei BD mit 235 BD-Fällen (194 Probanden von Trios und 41 Einzelfällen) und 39 Kontrollen zu untersuchen.

Wir fanden eine Anreicherung von Genen für Entwicklungsstörungen (DD) in den Genen, die von schädlichen Mosaikvarianten bei BD betroffen sind (P = 0,000552), einschließlich einer von ClinVar registrierten pathogenen Variante in ARID2. Eine Anreicherung schädlicher Mosaikvarianten wurde auch für Gene der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) beobachtet (P = 0,000428).

Die von den DD/ASD-Genen mit nicht-synonymen Mosaikvarianten in BD kodierten Proteine ​​bilden mehr Protein-Protein-Wechselwirkungen als erwartet, was auf molekulare Mechanismen hindeutet, die mit DD/ASD geteilt, aber auf eine Untergruppe von Zellen in BD beschränkt sind.

Wir fanden auch eine signifikante Anreicherung mitochondrialer heteroplasmatischer Varianten, einer anderen Klasse von Mosaikvarianten, in mitochondrialen tRNA-Genen bei BD (P = 0,0102).

Darunter wurden bei zwei nicht verwandten BD-Probanden wiederkehrende m.3243 A > G-Varianten gefunden, die als ursächlich für mitochondriale Erkrankungen gelten, mit Allelanteilen von 5–12 %, niedriger als bei mitochondrialen Erkrankungen.

Trotz der Einschränkungen bei der Verwendung peripherer Gewebe unterstützt unsere DES-Untersuchung den möglichen Beitrag schädlicher Mosaikvarianten im Kerngenom, die für schwerwiegendere Phänotypen wie DD/ASD verantwortlich sind, zum Risiko von BD und zeigt darüber hinaus, dass das gleiche Paradigma darauf angewendet werden kann das mitochondriale Genom.

Diese Ergebnisse sowie die Anreicherung heteroplasmatischer mitochondrialer tRNA-Varianten bei BD tragen zum Verständnis der genetischen Architektur von BD bei und bieten allgemeine Einblicke in die pathologische Rolle von Mosaikvarianten bei Erkrankungen des Menschen.

Die Ergebnisse waren so interessant. Ich hatte einen 1966 geborenen Sohn, der eine Schilddrüsenunterfunktion aufwies. Er wurde als geistig beeinträchtigt eingestuft und in Kew Cottages in Australien untergebracht. ging ins Kinderkrankenhaus, er war fast 3 Jahre alt, er bekam Schilddrüsentabletten und Wachstumstabletten und war in der Werkstatt und beklagte sich ständig, er war gestresst, dann bekam er Schizophrenie. Es gibt viele Menschen wie ihn, die Schizophrenie bekommen, ich glaube, sie stehen unter großem Druck Sei normal, er ist mit 49 gestorben, er hat zu viel geraucht und getrunken, es war ihm egal, ob er gestorben ist, deshalb lese ich gerne deine Ergebnisse. Er lebte zu Hause und seine Freundin. Es sind all die seltsamen Dinge in ihrem Kopf, deshalb kämpfen sie

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